Buněčné sekretáře: Makrofágy „velkých jedlíků“ mohou být klíčem k léčbě autoimunitních onemocnění

souhrn: Záhadné procesy taktilních somatických makrofágů (TBM) byly do značné míry demystifikovány. Bylo zjištěno, že TBM, podtyp makrofágů v našich lymfatických uzlinách, pohlcují B buňky produkující protilátky, což je základní funkce při obraně našeho těla proti škodlivým patogenům.

Vědci použili transgenní myši a pokročilou mikroskopii ke sledování stravovacích návyků a stravy mechanismů TBM, což osvětlilo jeho zásadní roli v prevenci produkce škodlivých protilátek. Tento objev může poskytnout klíč k léčbě dnešních neřešitelných autoimunitních onemocnění.

Klíčová fakta:

1. Bylo zjištěno, že taktilní somatické makrofágy (TBM) pohlcují B buňky, což je kritická funkce imunity a brání tvorbě škodlivých protilátek.
2. Studie na transgenních myších odhalila, že TBM se přednostně zaměřují na transformované B buňky v lymfatických uzlinách, což naznačuje selektivní a strategickou funkci.
3. Původ TBM byl vysledován v kostní dřeni a načasování jejich příchodu do lymfatických uzlin je ovlivněno tréninkem B buněk, což potvrzuje jejich roli v procesu čištění po imunitní reakci.

zdroj: Weizmannův vědecký ústav

Rodiče říkají svým dětem, aby snědly všechno jídlo na talíři až do posledního drobku. Některé buňky v lymfatických uzlinách, jako poslušné děti, tyto pokyny pečlivě dodržují.

Přestože tyto buňky – podtyp makrofágů neboli „velkojedlíků“ – poprvé popsal v roce 1884 německý biolog Walter Fleming, jejich původ a způsob účinku dosud zůstával záhadou.

Ve studii publikované v Journal of Experimental MedicineNyní tým výzkumníků v čele s profesorem Zevem Schulmanem z Weizmann Institute of Science učinil objevy, které do značné míry demystifikují hmatové somatické makrofágy (TBM).

Ukázalo se, že tyto hmatatelné (tj. namazatelné) buňky požírají i poslední sousto jiného typu imunitních buněk, aby pomohly chránit naše těla před poškozením.

Buňky spojené s talířem jsou B buňky produkující protilátky, které se nacházejí v lymfatických uzlinách při přípravě na invazi patogenů, jako jsou viry nebo bakterie. Když dojde k invazi, aktivují se, rychle se dělí a vstupují do přechodných struktur nazývaných germinální centra.

Tato centra, umístěná ve specifických vývodech v lymfatických uzlinách, jsou „výcvikovými tábory“, kde B buňky zostřují svou obranu proti konkrétnímu nepříteli. B-buňky podléhají zrychlené evoluci svého druhu, zažívají náhodné mutace milionkrát rychleji než normální buňky, což je proces, který zvyšuje vazebnou kapacitu protilátek, které produkují.

Ve vzácných případech se však mohou vyvinout jiné B buňky, aby produkovaly autoprotilátky, které se zaměřují na zdravé tělesné tkáně a poškozují je spíše než patogeny.

Na konci „zaváděcího programu“ buňky, které prošly prospěšnými mutacemi, nejčastěji přežijí, zatímco ty, které nesou neúčinné nebo dokonce škodlivé mutace, spáchají sebevraždu mechanismem programované buněčné smrti. Všechny tyto mrtvé B buňky, i když jsou neaktivní, mohou stále produkovat škodlivé protilátky.

Jak se tomu brání?

Tady přicházejí na řadu „top jedlíci“. V nové studii tým vedený výzkumnou studentkou Netou Gurvitch z Ústavu imunologie Weizmann Systems použil transgenní myši k detekci stravovacích a dietních vzorců u TBM.

Geny dvou různých fluorescenčních proteinů byly použity k označení „velkých jedlíků“ jasně zelenou barvou a B buněk v jejich tréninkových táborech jasně červenou barvou.

Jak se očekávalo, týden poté, co byly myši naočkovány aktivovanými B buňkami, se v lymfatických uzlinách otevřela místa boot campu a B buňky začaly proliferovat, mutovat a podléhat selekci.

Pomocí mikrochirurgie vědci odhalili lymfatické uzliny v kolenou myší a poté připojili pokročilý mikroskop s rozlišením miliontiny metru, který jim umožnil pozorovat biologické procesy in vivo.

Během tohoto vysílání v reálném čase tým sledoval, jak se B buňky neustále pohybují uvnitř výcvikového tábora, zatímco „velcí jedlíci“ se drželi poblíž a někdy natahovali ruce jako chobotnice, aby popadli a spolkli umírající B buňky.

TBM to dělaly poměrně rychle: každý TBM zachytil B buňku přibližně jednou za 10 minut. Pomocí počítačového modelu vědci předpověděli, že vyčištění jediného výcvikového tábora od všech umírajících buněk by vyžadovalo asi 30 TBM.

V přímém přenosu bylo v každém táboře pozorováno průměrně 25 kopacích strojů, což nasvědčovalo tomu, že čisticí mechanismus byl skutečně účinný a důkladný.

Fondy na recirkulaci lymfatických uzlin

Dále se vědci zeptali, zda jsou TBM selektivní. Stráví nějakou B buňku, kterou procházíte, nebo dávají přednost svačině než těm z výcvikových táborů? Tým zjistil, že když jsou vystaveny inaktivovaným B buňkám, TBM „nepožírají návnadu“ a zaměřují se pouze na mutantní B buňky.

Zůstává jedna otázka – odkud TBM pocházejí?

Aby se tento hlavolam vyřešil, vědci nahradili imunitní systém myší tím, že je nejprve vystavili radiaci a poté zavedli krevní buňky progenitorové kostní dřeně nesoucí geny, aby obarvily budoucí TBM zeleně.

Když se TBM objevily v lymfatických uzlinách v reakci na inokulaci, 75 procent proximálních TBM bylo zelených, což ukazuje, že jejich původ je skutečně v kostní dřeni. Ale zelené buňky se v těchto výcvikových táborech objevily až několik týdnů poté, co dostali očkování, což zvyšuje možnost, že jejich cesta bude zahrnovat mezipřistání.

Tým experiment zopakoval, tentokrát k ochraně lymfatických uzlin během ozařování, aby přežily pouze imunitní buňky v těchto uzlinách, zatímco ostatní buňky byly eliminovány.

Na rozdíl od předchozích zkušeností většina strojníků seřazených na hostinu nebyla zelená; Vyvinuly se z buněk, které již byly přítomny v lymfatických uzlinách před vakcinací.

Vědci došli k závěru, že TBM se vyvíjejí z progenitorových buněk vynořujících se z kostní dřeně, ale místo toho, aby se zastavily, jdou přímo do lymfatických uzlin a chvíli tam čekají.

Vědci také zjistili, co způsobuje, že progenitorové buňky opouštějí kostní dřeň a vstupují do lymfatických uzlin. Pět dní po vakcinaci, kdy se v TBC objevily malé koncentrace mutantních B buněk, se v blízkosti objevilo velké množství TBM.

To výzkumníkům naznačuje, že načasování příchodu TBM je funkcí tréninku B buněk a že mašinérie TBM slouží zvláštnímu účelu pro čištění po vysoce účinné, ale poněkud plýtvavé kampani imunitního systému.

Nakonec se vědci zeptali, kdy během procesu, který končí jejich sebevraždou, jsou B buňky tráveny TBM. Překvapivě pozorovali B buňky pohlcené zaživa a podlehly svému poslednímu lapání po dechu uvnitř TBM.

To ukazuje, že „top jedlíci“ nejsou jen „čističe“, jak se dříve myslelo, ale také představují biologický „popelnice“, která uklízí odumírající buňky dříve, než se začnou rozpadat, a v první řadě brání rozptýlení škodlivého odpadu.

„Defekt v odstraňování TBM může způsobit produkci autoprotilátek, které se zaměřují na mrtvé B buňky, ale ve skutečnosti poškozují zdravou tkáň,“ říká Schulman.

To může být jednou z příčin autoimunitních onemocnění, jako je lupus. Základní pochopení původu a způsobů působení TBM může pomoci připravit cestu pro léčbu autoimunitních onemocnění.

„Pokud zjistíme, jak zefektivnit TBM při čištění ‚botiček‘, možná budeme mít klíč k léčbě v současnosti nevyléčitelných nemocí.“

Na studii se také podíleli následující výzkumníci: Dr. Liat Stoller-Barak z Weizmann Systems Immunology Department. a Niklas Schwann, Dr. Arnab Bandyopadhyay a Prof. Michael Meyer Hermann z Braunschweig Center for Integrated Systems Biology, Německo.

Financování: Výzkum profesora Zeva Shulmana podporuje Moros Integrated Cancer Center. nadace Rising Tide Foundation, Azrieli Foundation; Nadace Bena B. a Joyce E. Eisenbergové; The Wolfson Charitable Foundation a The Wolfson Foundation; Eli Hirschfeld a Dr. Sarah Schlesinger; a Mille de Botton.

O tomto hledání zpráv o autoimunitních chorobách

autor: Zev Shulman
zdroj: Weizmannův vědecký ústav
sdělení: Zev Shulman – Weizmannův vědecký institut
obrázek: Obrázek připsán Neuroscience News

Původní vyhledávání: otevřený přístup.
„Tangentní somatické makrofágy vznikají z prekurzorů rezidentních v lymfatických uzlinách a jsou přijímány B buňkami prostřednictvím dendritůNapsal Zev Shulman a kol. Journal of Experimental Medicine

shrnutí

Tangentní somatické makrofágy vznikají z prekurzorů rezidentních v lymfatických uzlinách a jsou přijímány B buňkami prostřednictvím dendritů

Zrání afinity protilátek závisí na tvorbě germinálních center (GC) v lymfatických uzlinách.

Tento proces generuje obrovské množství apoptotických B buněk, které jsou vyčištěny specializovanou podskupinou fagocytů, známými jako taktilní tělesné makrofágy (TBM). Ačkoli defekty v těchto buňkách jsou spojeny s patologickými stavy, identita jejich prekurzorů a dynamika smrti a likvidace GC B buněk zůstaly neznámé.

Zde ukazujeme, že TBM vznikají z již existujících prekurzorů lymfatických uzlin, které vstupují do folikulů lymfatických uzlin způsobem závislým na GC. Intraorbitální zobrazování ukazuje, že TBM jsou stacionární buňky, které působí selektivně na fagocytující GC B buňky prostřednictvím vysoce dynamických výběžků a přizpůsobují se konečným fázím apoptózy B-buněk.

Modely buněčné specifické deplece a falešné myši odhalily, že GC B buňky řídí tvorbu TBM z prekurzorů odvozených z kostní dřeně lokalizovaných v lymfoidních orgánech před imunitní výzvou.

Pochopení dynamiky a funkce TBM může vysvětlit vznik mnoha autoimunitních stavů zprostředkovaných protilátkami.