Vědci z Mount Sinai zjistili, jak protein TIMP2 ovlivňuje hippocampus, oblast mozku životně důležitou pro paměť a učení. Pomocí pokročilých technik v modelech mutantních myší tým ukázal, že snížené hladiny TIMP2 vedly ke snížení plasticity a paměťové funkce.
Vědci odhalili, jak protein TIMP2 reguluje plasticitu mozku, zejména v hipokampu, a nabízí nové poznatky o léčbě poruch souvisejících s věkem, jako jsou… Alzheimerova choroba Zacílením na extracelulární matrix mozku.
Vědci z Mount Sinai vrhli cenné světlo na mechanismus klíčového proteinu, který reguluje plasticitu a funkci hipokampu, klíčové oblasti mozku zapojené do paměti a učení, která u myší s věkem klesá.
Zjištění týmu, která byla zveřejněna v Molekulární psychiatrieMohlo by to připravit cestu k lepšímu pochopení toho, jak může být protein, známý jako tkáňový inhibitor metaloproteinázy 2 (TIMP2), zaměřen na poruchy související s věkem, jako je Alzheimerova choroba, aby pomohl obnovit poškozené molekulární procesy v mozku.
Pochopení stárnutí a neurologických poruch
Je známo, že stárnutí je hlavním rizikovým faktorem mnoha neurodegenerativních poruch, včetně Alzheimerovy choroby. Předchozí práce výzkumníků z Mount Sinai University a dalších zjistila, že proteiny obohacené mladou krví, včetně TIMP2, lze využít k omlazení mozkových funkcí u starších zvířat ovlivněním plasticity – nebo pružnosti nervových procesů souvisejících s pamětí – v hipokampu. Navzdory tomuto důležitému objevu bylo málo známo o biologii toho, jak TIMP2 reguluje plasticitu hipokampu na molekulární úrovni.
Akumulace obsahu extracelulární matrix v mozku KO myší s deficitem TIMP2 (levý sloupec) vede k narušeným procesům plasticity, včetně migrace neuronů narozených v dospělosti (pravý sloupec). Kredit: Mount Sinai Health System
Nahlédnutí do molekulárního mechanismu TIMP2
„V naší nejnovější studii jsme podrobně popsali molekulární spojení zahrnující tento protein, který spojuje procesy plasticity, včetně generování nových neuronů v dospělosti, se strukturální povahou – nebo tím, co nazýváme extracelulární matrix – hipokampálního mikroprostředí,“ říká Joseph. . Castellano, PhD, odborný asistent neurovědy a neurobiologie na Icahn School of Medicine na Mount Sinai a hlavní autor tohoto článku. „TIMP2 řídí tyto procesy změnou plasticity mikroprostředí prostřednictvím složek extracelulární matrix. Studium drah, které regulují extracelulární matrix, by mohlo být důležité pro navrhování nových léčebných postupů pro nemoci, které jsou ovlivněny plasticitou.“
Inovativní výzkumné metody a výsledky
Ve své práci tým použil model mutantní myši, který napodobuje ztrátu hladin TIMP2 v krvi a hipokampu, o které je známo, že se vyskytuje se stárnutím. Tým také vytvořil model, který umožňuje výzkumníkům specificky zacílit a odstranit skupinu TIMP2 vyjádřenou neurony v hipokampu. Tyto modely v kombinaci s RNA Sekvenování, konfokální zobrazování, mikroskopie s vysokým rozlišením a behaviorální studie umožnily podrobné molekulární vyšetření regulace plasticity TIMP2.
Výzkumníci, včetně první autorky Ana Catarina Ferreira, PhD, postdoktorandka ve skupině Dr. Castellana, zjistili, že ztráta TIMP2 vede k akumulaci složek extracelulární matrice v hippocampu, ke které dochází spolu se snížením procesů plasticity, včetně V této generaci . Neuronů narozených v dospělosti, synaptické integrity a paměti. Extracelulární matrix je síť mnoha molekulárních složek, které tvoří strukturní mikroprostředí kolem buněk a mezi nimi.
Důsledky a budoucí směry výzkumu
„Na tento fenotyp jsme se zaměřili přímo prostřednictvím enzymu dodaného do hipokampu, který ovlivňuje extracelulární matrix, a zjistili jsme, že procesy plasticity, které jsou normálně narušeny při nízké kontrole TIMP2, jsou nyní obnoveny,“ poznamenává Dr. Castellano. „Tento objev má důležité důsledky pro základní pochopení toho, jak je plasticita regulována na strukturální úrovni v oblastech mozku zapojených do paměti.“
Celkově výsledky naznačují, že cílené procesy, které regulují extracelulární matrix, mohou být důležitým směrem pro navrhování přístupů, které zlepšují plasticitu v mozku. Dr. Castellano, jehož laboratoř se zaměřuje na charakterizaci faktorů, které mají potenciál zvrátit rysy stárnutí mozku, plánuje prozkoumat molekuly mimo TIMP2, které regulují extracelulární matrix, a je optimistický ohledně toho, kam by se tento výzkum mohl ubírat v kontextu zmírňování stárnutí mozku. Různé poruchy spojené se stárnutím.
Reference: „Neurální TIMP2 reguluje plasticitu závislou na hippocampu a komplexitu extracelulární matrix“ od Ana Catarina Ferreira, Brittany M. Hrají: Tatiana Kareeva, Tim Ahfeldt, Mirena Varghese, Patrick R. Huff a Joseph M. Castellano, 2. listopadu 2023, Molekulární psychiatrie.
doi: 10.1038/s41380-023-02296-5
Studie byla podpořena finančními prostředky z Národní institut zdravíNárodní institut pro stárnutí (R01AG061382, RF1AG072300, T32AG049688).
„Hudební učenec. Spisovatel. Zlý slanina evangelista. Hrdý twitter narkoman. Myslitel. Milovník internetu. Jemně okouzlující hráč.“
